背景
隐球菌性脑膜炎是撒哈拉以南非洲地区人类免疫缺陷病*(HIV)相关死亡的主要原因。包括单次高剂量两性霉素B脂质体的治疗方案是否有效尚不清楚。
方法
在这个在五个非洲国家进行的3期随机、对照、非劣效性试验中，我们以1:1的比例分配HIV阳性的隐球菌性脑膜炎患者接受单次高剂量两性霉素B脂质体（10mg/kg体重））在第1天加上氟胞嘧啶（每天mg/kg）和氟康唑（每天毫克）或当前世界卫生组织推荐的治疗方法，其中包括两性霉素B脱氧胆酸盐（每天每千克1毫克）加氟胞嘧啶的14天（每天毫克）持续7天，然后是氟康唑（每天毫克），持续7天（对照）。主要终点是10周时全因死亡；该试验以10个百分点的幅度显示非劣效性。
结果
共有名参与者接受了随机分组；人被纳入意向治疗人群。在10周时，脂质体两性霉素B组有名参与者（24.8%；95%置信区间[CI]，20.7至29.3）和对照组报告了名参与者（28.7%；95%CI，24.4至33.4）的死亡。（差异，-3.9个百分点）；单侧95%置信区间的上限为1.2个百分点（在非劣效界范围内；非劣效性P0.）。两性霉素B脂质体组每天每毫升脑脊液中的真菌清除率为-0.40log10菌落形成单位(CFU)和-0.42log10对照组每天每毫升CFU。两性霉素B脂质体组发生3级或4级不良事件的参与者少于对照组（50.0%VS62.3%）。
结论
单剂量脂质体两性霉素B联合氟胞嘧啶和氟康唑不劣于WHO推荐的HIV相关隐球菌性脑膜炎治疗方法，并且与较少的不良事件相关。
隐球菌性脑膜炎是人类免疫缺陷病*(HIV)高流行地区成人脑膜炎最常见的原因，是全球HIV相关死亡的第二大原因，其中大多数死亡发生在撒哈拉以南非洲。尽管抗逆转录病*治疗的可及性扩大，但在撒哈拉以南非洲地区，晚期HIV疾病的负担持续存在，并且隐球菌性脑膜炎病例的数量仍然很高。
常规抗真菌治疗方案的不良结果是隐球菌性脑膜炎死亡率高的一个关键驱动因素，常用的基于两性霉素B脱氧胆酸盐的2周治疗方案的*性作用发生率很高，而氟康唑单药治疗效果不佳，10周死亡率超过50%。年，在非洲推进隐球菌性脑膜炎治疗(ACTA)试验10发表后，世界卫生组织(WHO)更新了国际指南，建议采用*性较小且更有效的1周两性霉素方案进行诱导治疗B脱氧胆酸盐和氟胞嘧啶在资源有限的环境中。然而，即使使用两性霉素B脱氧胆酸盐治疗1周也与贫血、肾功能损害和电解质异常相关，并且静脉注射两性霉素7天并对其进行监测在许多临床环境中构成了工作量挑战。
脂质体两性霉素B可能非常适合用于隐球菌性脑膜炎的短程诱导治疗，因为由于药物引起的*性作用发生率较低，它可以以更高的剂量给药，具有较长的组织半衰期，并有效地渗透到脑组织中。单次大剂量静脉输注两性霉素B脂质体治疗内脏利什曼病的概念已经确立，来自动物模型和人体的药代动力学数据表明，将脂质体两性霉素B的剂量从目前推荐的每公斤体重3至4毫克的剂量增加可能会改善隐球菌性脑膜炎患者的预后，并且短期治疗方案可能是与日常治疗一样有效。在一项2期临床试验中，研究人员评估了单次高剂量两性霉素B脂质体、在第1天和第3天给予两次高剂量两性霉素B脂质体或给予3次高剂量两性霉素B脂质体的短程方案的疗效在第1、3和7天，与每天14次3mg/kg脂质体两性霉素B的对照方案相比（所有四种方案都包括14天的大剂量氟康唑）；他们表明，使用三种短程高剂量方案中的任何一种，脑脊液中真菌清除率均不低于对照组。单剂量10mg/kg的脂质体两性霉素B可获得最大的杀菌活性，并且没有证据表明额外剂量会带来更大的益处——这一发现与从动物模型获得的数据一致。使用大剂量脂质体两性霉素B未发现安全问题，与之前试验中观察到的两性霉素B脱氧胆酸盐相比，该脂质体更具有不良反应特征。
根据2期试验的结果和3期试验的数据显示氟胞嘧啶在隐球菌性脑膜炎的诱导治疗中的作用1，我们进行了一项开放标签、3期、随机、对照、非劣效性试验（Ambition试验）测试单次高剂量（10mg/kg）脂质体两性霉素B与口服氟胞嘧啶和氟康唑2周10对比WHO推荐的1周两性霉素B脱氧胆酸盐加的一线诱导治疗氟胞嘧啶，然后是1周的大剂量氟康唑。
方法
试验设计和监督
该方案得到了伦敦卫生学院和热带医学研究伦理委员会以及相关伦理委员会和监督试验地点的国家监管机构的批准。所有参与者都提供了书面知情同意书。如果参与者精神状态异常，则获得近亲的书面知情同意；如果参与者恢复了提供同意的能力，则获得该参与者的书面知情同意。独立的数据监测委员会监督试验并定期审查试验数据。试验资助者、供应商和药物制造商在试验设计中没有任何作用；收集、分析或解释数据；或在准备手稿或决定将其提交出版时。脂质体两性霉素B由吉利德科学公司捐赠；两性霉素B脱氧胆酸盐购自BristolMyersSquibb；氟胞嘧啶购自Mylan；氟康唑购自Cipla-Medopharm。在PfizerDiflucan合作伙伴计划运作的地点，如果有的话，使用了Pfizer捐赠的氟康唑。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的遵守。如有可能，使用辉瑞公司捐赠的氟康唑。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的遵守。如有可能，使用辉瑞公司捐赠的氟康唑。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的遵守。
试验参与者
根据脑脊液样本的印度墨水染色或隐球菌抗原检测（CrAg侧流分析，IMMY）阳性诊断为首次发生隐球菌性脑膜炎的HIV阳性成人（≥18岁），医院招募：博茨瓦纳哈医院；布兰太尔医院和马拉维医院；MitchellsPlain医院和Khayelitsha医院，南非开普敦；坎帕医院和乌干达姆巴拉拉医院；和津巴布韦哈拉雷的Parirenyatwa医院。如果参与者在筛选前接受了超过两剂两性霉素（任何剂量）或氟康唑（剂量≥mg），则被排除在外；拒绝同意或，如果他们的同意能力受损，没有法定代表人代表他们同意；怀孕或哺乳；正在服用禁忌的伴随药物；或以前对试验药物有任何不良反应。晚期排除标准是为了在等待基线血液检测结果之前能够快速纳入危重患者，该标准是丙氨酸转氨酶水平高于正常范围上限（IU/L）的5倍，多形核白细胞计数低于/mm，或血小板计数低于50,/mm。
干预和随机化
参与者单独进行随机分组，并以1:1的比例分配接受实验方案，其中包括单剂量（10mg/kg体重）脂质体两性霉素B（AmBisome，GileadSciences）加上14天的氟胞嘧啶（mg每公斤每天）和氟康唑（每天毫克）26或当前WHO推荐的方案，包括两性霉素B脱氧胆酸盐（1mg/kg/天）加氟胞嘧啶（mg/kg/天），持续7天，然后在第8天至第14天使用氟康唑（mg/天）。对照组）。随机化是使用计算机生成的随机列表进行的，该列表的块大小为4和6，根据站点进行分层。使用定制的电子数据捕获工具以电子方式进行随机化，其中随机分配序列对参与参与者招募的所有试验调查人员隐藏。在征得同意和参与者登记后，将治疗组分配给招募团队。试验药物在开放标签基础上给药。
医院接受了至少7天的治疗。将单剂量10mg/kg的两性霉素B脂质体悬浮在1升5%葡萄糖中，并在2小时内给药，将1mg/kg的两性霉素B脱氧胆酸盐溶解在1升5%葡萄糖并在4小时内给药。参与者在任何两性霉素给药前接受1升静脉注射生理盐水，并在两性霉素治疗的每一天加上至少1升额外静脉输液（5%葡萄糖或生理盐水）。在参与者接受两性霉素的每一天都给予钾和镁补充剂，然后再补充2天。如果参与者无法吞咽，则通过鼻胃管给予口服药物。
在前2周定期监测实验室血液检测结果，并在第4周再次监测。在诊断时和第7天和第14天进行定量隐球菌培养的腰椎穿刺。颅内压升高的参与者每天接受额外的治疗性腰椎穿刺，直到压力控制在小于20cmH2O。
参与者在门诊随访10周，并在第16周通过电话联系。如果参与者错过了门诊预约，试验团队将通过电话或亲自进行随访。在2周的诱导期后，所有参与者都接受氟康唑，剂量为每天毫克，持续8周，然后每天服用毫克。在第4至6周期间开始、重新开始或转换为使用不同药物的新抗逆转录病*治疗，并根据国家指南进行选择。
终点
主要终点是随机分组后10周的全因死亡。正如统计分析计划中预先规定的那样，在确定非劣效性后，对主要终点进行优效性检验。次要终点是2周、4周和16周全因死亡；事件发生时间分析中的总体死亡率；在14天的诱导治疗过程中，每天从脑脊液中清除真菌的速率；根据艾滋病科27的标准确定，每个试验组中出现临床或实验室定义的3级或4级不良事件的参与者百分比；和实验室值相对于基线的中位绝对值或百分比变化。
统计分析
假设两个治疗组在10周时死亡率为35%，我们计算出每组个样本量（总共个）将为试验提供90%的功效来显示单次高剂量两性霉素B脂质体与氟胞嘧啶联合给药的非劣效性和氟康唑符合当前WHO推荐的护理标准，指定的非劣效性界值为10个百分点（死亡率绝对差异的一侧95%置信区间的上限）。主要分析是在意向治疗人群中进行的，其中包括所有接受随机化且未满足任何晚期排除标准参与者。使用具有二项分布广义线性模型来计算死亡率差异。
我们进行了两次敏感性分析。首先，进行了符合方案分析，如果参与者在前2周内错过任何单一治疗超过1天，或在第2周和第10周之间错过氟康唑巩固治疗超过2周，则被排除在外。其次，我们进行了分析，调整了试验地点、年龄、性别、基线格拉斯哥昏迷评分、CD4+细胞计数、每毫升脑脊液隐球菌集落形成单位(CFU)、抗逆转录病*治疗状态、血红蛋白水平和脑脊液的预设协变量流体开启压力。在优效性、次要终点和敏感性分析中，未对多重比较进行调整。28不良事件在安全人群中进行了评估，其中包括所有接受过一剂或多剂试验药物的参与者。使用SAS统计软件9.4版（SASInstitute）进行分析。协议中提供了完整的统计分析计划。
参与者的基本特征。
从年1月到年2月，共有名参与者接受了随机分组（图1）。在这些参与者中，30名被排除在外——24名符合预先设定的晚期排除标准（13名血小板计数低，5名中性粒细胞计数低，2名丙氨酸氨基转移酶水平升高，3名血小板计数低和中性粒细胞计数低，1名血小板计数低且丙氨酸氨基转移酶水平升高[表S2]），5名未患有隐球菌性脑膜炎，1名HIV阴性，这使得名参与者（每个治疗组名）处于意向-治疗人群。没有人失访。另有30名参与者被排除在符合方案人群之外（20名在前2周内错过了超过1天的治疗，6名接受了不正确的治疗，4名在第2周和第2周之间错过了超过2周的氟康唑巩固治疗）。
至第10周的累积全因死亡率和非劣效性分析。
在意向治疗分析中，脂质体两性霉素B组（名参与者中有人死亡）和28.7%（95%CI,24.4至33.4)对照组（名参与者中有名死亡）（表2和图2A）。脂质体两性霉素B组与对照组10周死亡率的绝对差异为-3.9个百分点，单侧95%置信区间的上限为1.2个百分点，在预设的10-%-点非劣效性边缘（非劣效性P0.）（图2B）。在符合方案分析中，脂质体两性霉素B组10周时的10周死亡率为24.5%（95%CI，20.3至29.1）（名参与者中有95人死亡）和28.5%（95%CI，24.1至33.3）在对照组（名参与者中有名死亡），组间差异为-4.1个百分点，单侧95%置信区间的上限为1.1个百分点。
预设调整分析（表2和图2B）和关键亚组分析（表S3B）的结果与主要终点分析的结果一致。在10周时间点进行的预设优效性分析中，死亡率的组间差异为-3.9个百分点，未经调整的分析和-5.7在针对与隐球菌死亡率相关的协变量进行调整的分析中，95%置信区间不超过零的百分点（95%CI，-11.4至-0.04）。
次要终点
2周、4周和16周的死亡率见表S3。结果与10周死亡率的主要终点分析结果一致，单侧95%置信区间的上限小于10个百分点。使用Cox回归进行的死亡率事件时间分析结果显示在表S4和图2A中。
脂质体两性霉素B组在14天内从脑脊液中清除真菌的平均速率为-0.40log10CFU/mL/天，而对照组为-0.42log10CFU/mL/天。每毫升每天0.log10CFU（95%CI，-0.至0.）（表2和图S2)。脂质体两性霉素B组名参与者中有15名（3.7%）和对照组名参与者中有19名（4.7%）报告了自相矛盾的免疫炎症综合征（表S6）。脂质体两性霉素B组没有培养阳性复发病例。对照组的一名参与者发生了1例复发，该参与者接受了完全诱导治疗，最初从脑脊液中清除了隐球菌，但随后对巩固期氟康唑的依从性较差。在最初10周随访期间，每治疗组的名参与者中有71名（17.4%）至少重新入院一次（表7）。
随机化后21天内发生的实验室定义和临床不良事件。
在安全人群的最初21天治疗期间，脂质体两性霉素B组名参与者中有名（50.0%）发生了次3级或4级不良事件，名参与者中有名发生了次3级或4级不良事件（50.0%）对照组（P0.）。表3中提供了临床和实验室定义的不良事件的总结，表S8中提供了详细列表。与对照组相比，脂质体两性霉素B组的参与者发生的潜在危及生命（4级）不良事件显著减少（名参与者中的91名[21.7%]与名参与者中的名[30.1%]，P=0.）.脂质体两性霉素B组名参与者中的56名（13.3%）和对照组名参与者中的名（39.1%）出现3级或4级贫血（P0.）。
在诱导期第一周，脂质体两性霉素B组血红蛋白水平平均下降0.3g/dL，对照组下降1.9g/dL（P0.）；脂质体两性霉素B组名参与者中的32名（7.6%）和对照组名参与者中的76名（18.0%）进行了输血。脂质体两性霉素B组名参与者中有22名（5.2%）和对照组名参与者中有25名（5.9%）出现3级或4级肌酐水平升高。从基本到第7天，脂质体两性霉素B组血清肌酐水平的平均相对增加为20.2%，而对照组为49.7%（P0.）。名参与者中有8名发生了导致抗生素治疗的血栓性静脉炎（1.在两个治疗组中观察到4级血小板减少症、中性粒细胞减少症和丙氨酸氨基转移酶水平升高的发生率较低。
讨论
该试验表明，单次10mg/kg脂质体两性霉素B联合口服氟胞嘧啶和氟康唑的诱导治疗不劣于WHO推荐的护理标准，其中包括1周的两性霉素B脱氧胆酸盐联合氟胞嘧啶，并且是与显著减少的不良事件相关。由于这项涉及患有隐球菌性脑膜炎的HIV阳性成人的临床试验是在南部和东部非洲五个国家的一系列医疗保健机构中进行的，没有失访，因此我们的结果很可能推广到其他非洲地区HIV的高流行率（表S9）。
在我们的试验中，脂质体两性霉素B组观察到24.8%的10周死亡率是非洲一项重大隐球菌性脑膜炎试验报告的最低死亡率之一，尽管超过四分之一的参与者表现出非常严重的疾病和异常的基线精神状态。我们的试验表明，任何一种策略（单剂量两性霉素B脂质体加氟胞嘧啶和氟康唑治疗14天，或两性霉素B脱氧胆酸盐加氟胞嘧啶短程治疗7天，然后氟康唑治疗7天）均可缩短10周隐球菌性脑膜炎的死亡率降至30%以下。这一发现与在资源有限的环境中进行的基于两性霉素B脱氧胆酸盐的2周试验中报告的40%至45%的比率显著改善并且与ACTA试验中报告的两性霉素B脱氧胆酸盐加氟胞嘧啶的1周方案相对有利的结果一致。
我们的试验建立在第2阶段数据的基础上23表明单剂量10mg/kg的脂质体两性霉素B可有效清除脑脊液中的隐球菌。单次高剂量脂质体两性霉素B与氟胞嘧啶和氟康唑对杀菌活性的影响与用两性霉素B脱氧胆酸盐（每天1mg/kg）加氟胞嘧啶治疗7天的效果相当。此外，与1周两性霉素B脱氧胆酸盐方案相比，包含单次高剂量两性霉素B脂质体的方案导致的不良反应更少，总体不良事件更少，危及生命的4级事件更少，3级或4贫血，输血需求减少，血栓性静脉炎不太严重。在本试验中，我们为所有参与者预先给予液体和电解质以降低两性霉素B相关*性作用的风险，采用强化血液监测计划，并在不良事件发生时积极管理。在资源有限的环境中进行常规护理的现实是，通常没有必要的资源来实施减少*性影响的措施以及强化监测和管理方法。
脂质体两性霉素B方案的另一个潜在好处是可以缩短安全有效治疗所需的住院时间。为了评估本试验的安全性，我们的方案要求所有参与者住院接受为期7天的住院监测。然而，当在现实世界中扩大规模时，一些患者可能会提前出院。成本效益比较正在进行中。鉴于我们的结果，单次高剂量的脂质体两性霉素B可能值得研究用于治疗在资源有限的环境中普遍存在的其他全身性真菌感染，例如组织胞浆菌病。
我们的试验是开放标签的，对患有晚期HIV疾病的危重患者的临床护理很复杂。然而，对任何原因死亡的主要终点和实验室确认的*性作用的关键安全终点都进行了客观测量，研究人员一致同意了艾滋病*管理和抗逆转录病*治疗的一致方法，并在整个试验过程中得到应用。以避免治疗组中的不同管理策略或结果评估。
该试验表明，单次高剂量两性霉素B脂质体与氟胞嘧啶和氟康唑联合给药并不劣于目前WHO推荐的隐球菌性脑膜炎治疗标准，并为HIV相关性隐球菌性脑膜炎的管理提供了一种更易于管理和与较少的药物相关不良反应相关。需要继续努力确保获得脂质体两性霉素B和氟胞嘧啶，以实现目标治疗。
---NEnglJMed;:-20.DOI:10./NEJMoa
预览时标签不可点收录于合集#个上一篇下一篇